CMEK162X2111: Essai de phase 1b/2 évaluant l’efficacité de l’association de MEK162 et du ganitumab, chez des patients ayant une tumeur solide avancée, avec une mutation de KRAS ou de BRAF. [Informatio...

Update Il y a 3 ans
Reference: RECF2154

CMEK162X2111: Essai de phase 1b/2 évaluant l’efficacité de l’association de MEK162 et du ganitumab, chez des patients ayant une tumeur solide avancée, avec une mutation de KRAS ou de BRAF. [Informations issues du site clinicaltrials.gov et traduites par l'INCa] [essai clos aux inclusions]

Woman and Man | 18 years and more

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L’objectif de cet essai est de déterminer la dose la mieux adaptée de l’association de MEK162 et de ganitumab à administrer et d’évaluer l’efficacité de cette association, chez des patients ayant une tumeur solide portant une mutation de KRAS ou de BRAF. Dans une première partie, les patients recevront des comprimés de MEK162, deux fois par jour et des perfusions de ganitumab, toutes les deux semaines. Ces traitements seront répétés tous les mois, jusqu’à la rechute ou apparition d’une intolérance. Différentes doses de MEK162 et de ganitumab seront testées pour déterminer les doses les plus adaptées. Dans une deuxième partie, les patients recevront du MEK162 et du ganitumab, aux doses déterminées précédemment, selon les mêmes modalités que dans la première partie. Au cours de cet essai, les visites de suivi comprendront notamment des examens cliniques, des examens ophtalmologiques, des analyses biologiques et pharmacocinétiques et des électrocardiogrammes. Des prélèvements de sang et de tumeur seront également réalisés.


Scientific Abstract

Il s’agit d’un essai de phase 1b/2, non randomisé et multicentrique. Phase 1b : Les patients reçoivent du MEK162 PO, 2 fois par jour et du ganitumab IV, à J1 et J15, selon un schéma d’escalade de dose. Ces traitements sont répétés tous les 28 jours, jusqu’à progression de la maladie ou apparition d’une toxicité inacceptable. Phase 2 : Les patients reçoivent du MEK162 et du ganitumab, selon les mêmes modalités que dans la phase 1b, aux doses déterminées au cours de cette phase. Au cours de cet essai, les visites de suivi comprennent notamment des examens cliniques, des examens ophtalmologiques, des analyses biologiques et pharmacocinétiques et des électrocardiogrammes. Des prélèvements de sang et de tumeur sont également réalisés.;


Primary objective

Phase 1b : Déterminer la dose maximale tolérée et/ou la dose recommandé pour la phase 2 de MEK162 et de ganitumab, administrés en association. Phase 2 : Evaluer l’activité anti-tumorale du MEK162 en association avec le ganitumab.;


Secondary objective

Caractériser la sécurité d’emploi et la tolérance du MEK162 et du ganitumab en association. Déterminer le profil pharmacocinétique à dose unique et à doses multiples du MEK162 en association avec le ganitumab. Décrire la concentration de ganitumab à des points temporels donnés. Phase 1b : Evaluer l’activité anti-tumorale préliminaire du MEK162 et du ganitumab en association. Phase 2 : Evaluer davantage l’activité anti-tumorale du MEK162 et du ganitumab en association.


Inclusion criteria

  • Age ≥ 18 ans.
  • Tumeur solide avancée confirmée sur le plan histologique/cytologique, avec présence de mutations somatiques de KRAS ou de BRAF V600 dans le tissu tumoral : cancer colorectal, cancer du pancréas (mutation non requise), mélanome ou autre tumeur après accord du laboratoire.
  • Groupe 1 de la phase 2 : adénocarcinome colorectal avec mutation de KRAS.
  • Groupe 2 de la phase 2 : adénocarcinome du pancréas métastatique (mutation BRAF V600 ou de KRAS non requise).
  • Groupe 3 de la phase 2 : mélanome avec mutation de BRAF V600.
  • Mise à disposition d’un échantillon tumoral représentatif (primaire ou métastatique, archivé ou frais) à l’état basal.
  • Récidive ou progression de la maladie après un traitement standard ou absence de traitement anticancéreux standard (selon l’évaluation de l’investigateur).
  • Tumeur mesurable (RECIST 1.1).
  • Indice de performance ≤ 2 (OMS).
  • Données hématologiques : polynucléaires neutrophiles ≥ 1,5 x 109/L, plaquettes >= 100 x 109/L (sans transfusion dans les 21 jours précédant le premier traitement), hémoglobine >= 9 g/dL.
  • Fonction rénale : créatinine ≤ 1,5 x LNS ou clairance de la créatinine ≥ 50 % de la LNI.
  • Tests biologiques hépatiques : transaminases ≤ 2,5 x LNS (ou
  • Test de grossesse négatif et contraception efficace pour les femmes en âge de procréer.
  • Consentement éclairé signé.

Non-Inclusion Criteria

  • Traitement antérieur par un inhibiteur de MEK ou de l’IGF-1R.
  • Antécédent ou signe actuel de rétinopathie séreuse centrale (CSR), d'occlusion veineuse rétinienne (RVO) ou de dégénérescence rétinienne (par exemple pathologie rétinienne héréditaire, dégénérescence maculaire liée à l'âge) ou d'ophtalmopathie évaluée par un examen ophtalmologique initial et considérée comme un facteur de risque de CSr/RVO (par exemple, excavation du disque optique, anomalies du champ visuel, pression intra-oculaire (PIO) > 21 mmHg).
  • Antécédent connu de réaction sévère liée à la perfusion d’anticorps monoclonaux.
  • Tumeur primitive du système nerveux central ou atteinte tumorale du SNC, excepté les tumeurs métastatiques du SNC stables, pour lesquelles un traitement antérieur est terminé depuis plus de 4 semaines et à condition de ne pas recevoir de corticothérapie ou de ne pas être sous traitement anti-convulsant (instauré pour des métastases cérébrales).
  • Chimiothérapie cyclique pendant une durée inférieure à la durée habituelle du cycle pour ce type de traitement (par exemple, 6 semaines pour les nitroso-urées et la mytocine-C) avant le début du traitement de l’étude.
  • Biothérapie (par exemple anticorps), traitement par des petites molécules continu ou intermittent, ou autre agent à l’essai pendant une période correspondant à ≤ 5 demi-vies ou
  • Radiothérapie datant de moins de 4 semaines avant le début du traitement de l’étude avec absence de récupération des effets secondaires de cette thérapie et/ou irradiation ≥ 30 % de la moelle osseuse.
  • Intervention chirurgicale majeure datant de moins de 4 semaines avant le début du traitement de l’étude ou absence de récupération des effets secondaires de cette intervention.
  • Antécédent d’évènement thromboembolique nécessitant un traitement anticoagulant à pleine dose à tout moment avant l’inclusion.
  • Pathologie cardiaque cliniquement significative ou altération de la fonction cardiaque, telle qu’une insuffisance cardiaque congestive nécessitant un traitement (NYHA grade ≥ 2), une FEVG 140 mmHg ou diastolique > 100 mmHg au repos ; antécédent ou signe actuel d’arythmie cardiaque, de fibrillation auriculaire et/ou de trouble de la conduction (par exemple un syndrome du QT long congénital, un bloc auriculo-ventriculaire de haut degré/complet) ; antécédent ou signe de syndrome coronarien aigu (incluant un infarctus du myocarde, un angor instable, un pontage aorto-coronarien, une angioplastie coronarienne ou une pose de stent) datant de moins de 6 mois ; un intervalle QTcF > 480 msec sur les ECG effectués lors de la sélection, un bloc de branche gauche complet (BBBG) ou un bloc de branche droit et un hémibloc antérieur gauche (bloc bifasciculaire).
  • Diabète nécessitant une insulinothérapie et/ou présence de signe clinique ou glycémie à jeun > 160 mg/dL (8,9 mmol/L).
  • Neuropathie périphérique de grade ≥ 2 (CTCAE).
  • Diarrhée de grade ≥ 2 (CTCAE).
  • Pancréatite aiguë ou chronique.
  • Drainage biliaire externe.
  • Toute autre pathologie susceptible de constituer une contre-indication à la participation du patient à l’étude clinique pour des problèmes de sécurité d’emploi ou d’observance des procédures de l’étude, telle que la présence d'une infection/inflammation, d'une obstruction intestinale, une incapacité à avaler les médicaments, des complications sociales/psychologiques.
  • Troubles de la fonction gastro-intestinale ou pathologie gastro-intestinale susceptible d’interférer significativement sur l’absorption du MEK162 par voie orale, telle qu’une pathologie ulcérative, des nausées ou des vomissements incontrôlés, une diarrhée, un syndrome de malabsorption ou une résection de l’intestin grêle.
  • Traitement par des facteurs de croissance hématopoïétiques, telle que G-CSF, GM-CSF, ou M-CSF datant de moins de 2 semaines avant le début du traitement de l’étude. Tout traitement par érythropoïétine ou darbépoétine est autorisé à condition d’avoir été démarré au moins 2 semaines avant l’inclusion dans l’étude.
  • Corticothérapie systémique datant de moins de 2 semaines avant le début du traitement de l’étude ou absence de récupération complète des effets secondaires de ce traitement.
  • Antécédent d’une autre tumeur maligne au cours des 2 années précédentes, excepté un épithélioma basocellulaire cutané traité avec succès ou un cancer in situ du col de l’utérus après exérèse.
  • Sérologie VIH, VHB ou VHC positive et active.
  • Persistance d’évènement indésirable induit par des traitements anticancéreux antérieurs, y compris une intervention chirurgicale et une radiothérapie, de grade > 1 (CTCAE), excepté pour l’alopécie.
  • Femme enceinte ou allaitant.