Extrait

Le cancer du sein triple négatif représente 10 à 20% des cas de cancers du sein. Il s’agit d’une forme agressive du cancer qui ne possède aucun des 3 récepteurs de thérapies ciblées connues, le rendant donc résistant à ces thérapies. Les thérapies ciblées sont de nouvelles molécules utilisées ciblant tout particulièrement les cellules tumorales, réduisant la toxicité du traitement. L’objectif de cette étude est d’ouvrir la voie à des traitements plus efficaces pour ce type de cancer, en étudiant l’efficacité de l’olaparib, une thérapie ciblée, en association avec une radiothérapie. Les patientes recevront de l’olaparib par voie orale en 2 prises, une semaine avant le début de la radiothérapie puis pendant toute la durée de celle-ci. Les patientes recevront une radiothérapie concomitante à partir du 8ème jour de traitement sur l’ensemble du sein pendant 5 semaines et sur la surface supra/infra-claviculaire, sur la chaine mammaire interne et sur l’aire axillaire pendant 4,6 semaines. L’ensemble du traitement durera entre 5 et 7 semaines. Les patientes seront suivies pendant 6 semaines après la fin du traitement puis seront suivies selon la procédure standard du site pendant 5 ans.

Extrait Scientifique

Il s’agit d’une étude d’escalade de doses de phase 1, non randomisée et monocentrique. Les patientes reçoivent de l’olaparib PO en 2 prises une semaine avant le début de la radiothérapie puis pendant toute la durée de celle-ci. Un schéma d’escalade de doses 3+3 est appliqué. Les patients reçoivent une radiothérapie concomitante de 50 Gy à J8 sur l’ensemble du sein à raison de 2 Gy par jour, 5 jours par semaine pendant 5 semaines et de 46 Gy sur la surface supra/infra-claviculaire, sur la chaine mammaire interne et sur l’aire axillaire à raison de 2 Gy par jour, 5 jours par semaine, pendant 4,6 semaines. Un boost intégré simultané (BIS) peut être réalisé si la patiente est traitée par radiothérapie conformationnelle en modulation d’intensité ou si la patiente est traitée par radiothérapie exclusive ou post-opératoire. L’ensemble du traitement dure entre 5 et 7 semaines. Les patientes sont suivies pendant 6 semaines après la fin du traitement pour évaluation de la DLT puis sont suivies selon la procédure standard du site pendant 5 ans.;

Objectif principal

Déterminer la dose maximale tolérée de l’olaparib administré avec une radiothérapie loco-régionale concomitante.;

Objectif secondaire

Evaluer le profil de tolérance de l’olaparib administré avec radiothérapie concomitante. Evaluer le taux de réponse objective (Objective Response Rate; ORR) et le taux de réponse complète Evaluer le taux de réponse Pathologique (Pathological Response Rate; pRR) après chirurgie curative Evaluer le taux de survie sans progression loco-régionale (l-PFS) Evaluer la survie sans progression (Progression Free Survival; PFS) ou la survie sans maladie (Disease Free survival; DFS) en fonction du stade de la maladie. Evaluer le taux de rechute à distance. Evaluer la survie globale (Overall Survival; OS). Evaluer le taux de survie spécifique à la maladie.

Critère d'inclusion

• Age ≥ 18 ans
• Cancer du sein triple négatif confirmé histologiquement avec indication de radiothérapie loco-régionale.
• Patientes non opérées avec soit : Cancer du sein inflammatoire en progression pendant le traitement néo-adjuvant ou inopérable après chimiothérapie néo-adjuvante ; Cancer du sein de stade loco-régional (T≥3 et/ou N≥1) en progression pendant le traitement néo-adjuvant ou inopérable après chimiothérapie néo-adjuvante (avec maladie évaluable selon les critères RECIST 1.1) ; Cancer du sein métastatique non opérable (tous T, tous N, M1; avec maladie évaluable selon les critères RECIST 1.1) nécessitant un traitement local et régional en cas de contrôle métastatique satisfaisant après chimiothérapie.
• OU patientes opérées après traitement néo-adjuvant et présentant une maladie résiduelle (stades non-pCR et pN+, évaluable selon les critères RECIST 1.1).
• Chimiothérapie néoadjuvante (contenant anthracyclines ou taxanes ou la combinaison des deux, ou contenant de la chimiothérapie à base de sels de platine) à condition d’arrêter tout traitement cytotoxique, immunothérapie ou thérapie ciblée au moins 2 semaines avant le début du traitement par Olaparib.
• Indice de performance
• Espérance de vie estimée > 6 mois.
• Fonction hématologique : polynucléaires neutrophiles ≥ 1,5 x 109/L, plaquettes >= 100 x 109/L, hémoglobine >= 10 g/dL, globules blancs (GB) > 3 x 109/L.
• Fonction hépatique : transaminases ≤ 2,5 x LNS, bilirubine totale
• Fonction rénale : clairance de la créatinine ≥ 51 mL/min (MDRD).
• Test de grossesse urinaire ou sérologique dans les deux semaines avant l’inclusion pour les patientes non post-ménopausées. Test de grossesse négatif confirmé à J-1 ou J-2 de la première prise d’olaparib.
• Pour les patientes en âge de procréer, une contraception efficace appliquée suivant les recommandations du promoteur pendant toute la durée du traitement et jusqu’à trois mois après la dernière prise d’olaparib.
• Capacité d’avaler et de retenir les médicaments administrés par voie orale et absence de troubles gastro-intestinaux qui pourraient interférer avec l’absorption du médicament à l’étude.
• Patientes affiliées au régime de sécurité sociale français.
• Consentement éclairé signé.

Critère de non inclusion

• Antécédent de radiothérapie du sein ipsilatéral et/ou des ganglions régionaux (excepté antécédent de radiothérapie d’autres sites).
• Toxicité de grade ≥ 3 (NCI-CTCAE) v4.03, non résolue ou instable liée à l’administration antérieure d’un traitement anti-cancéreux.
• Comorbidité cliniquement significative et non-contrôlée : trouble majeur ou maladie cardiaque, respiratoire, rénale, hépatique, gastro-intestinale, hématologique ou neurologique/psychiatrique. Cela inclut et ne se limite pas à : angine de poitrine non-stabilisée, ou arythmie cardiaque ; tout autre maladie qui pourrait exacerber les toxicités potentielles, qui nécessite un suivi exclusif ou limite la bonne compliance au protocole.
• Second cancer primitif, excepté : cancer de la peau (autres que mélanomes) convenablement traité, cancer du col in situ traité de manière curative, et autre tumeur solide traitée de manière curative avec au moins 5 ans sans récidive.
• Tout traitement anti-néoplasique concomitant pendant le traitement et/ou non terminé deux semaines avant la première prise d’olaparib, excepté les biphosphonates et les Rank inhibiteurs permis sans restriction durant le protocole s’ils ont été initiés au moins 4 semaines avant la première prise d’olaparib.
• Tout traitement antérieur par PARP inhibiteur, olaparib compris.
• Antécédent de réaction allergique attribuée à un composé de structure chimique ou biologique similaire à l’Olaparib.
• Patiente traitée par des médicaments reconnus comme étant des inhibiteurs ou inducteurs de l’isoenzyme CYP3A (rifabutine, rifampicine, clarithromycine, kétoconazole, itroconazole, voriconazole, ritonavir, telithromycine) dans les 7 jours ayant précédé la première prise d’Olaparib.
• ECG au repos avec un intervalle QT corrigé (QTc) > 470 msec lors de 2 incidences ou plus sur une période de 24 heures ou antécédent familial de syndrome du QT long congénital.
• Transfusion sanguine dans les 14 jours précédant le début du traitement.
• Syndrome myélodysplasique ou leucémie myéloïde aiguë.
• Inclusion dans un autre essai clinique avec un médicament expérimental.
• Patiente privée de liberté ou placée sous tutelle.
• Suivi clinique impossible pour des raisons psychologiques, familiales, sociales ou géographiques.
• Femme enceinte ou en cours d’allaitement.

Liens

• e-cancer.fr
• Fiche de l'U.S. National Library of Medicine (NLM), sur ClinicalTrials.gov
• Fichier de suivi des essais CLIP2.
• e-cancer.fr