Extrait

Les tumeurs solides peuvent se développer dans n’importe quel tissu : peau, os, organes… Les cellules cancéreuses sont initialement localisées mais peuvent se propager dans d’autres parties du corps formant des « métastases ». De nouvelles stratégies comme l’immunothérapie connaissent un grand succès ces dernières années. Elle consiste à stimuler la réponse immunitaire qui va aider l’organisme à se défendre face aux cellules tumorales. Une autre stratégie thérapeutique consiste à injecter directement au sein de la tumeur des agents stimulants le système immunitaire. Les virus oncolytiques, comme le Pexa-Vec, sont des virus génétiquement modifiés capables d’infecter sélectivement les cellules tumorales, de se reproduire à l’intérieur et d’induire leur destruction tout en stimulant le système immunitaire. L’action synergique de ces deux stratégies thérapeutiques pourrait augmenter la réponse immune anti tumorale chez des patients ayant un cancer. L’objectif de cette étude est d’évaluer la faisabilité, la tolérance, et l’efficacité d’une combinaison d’un agent d’immunothérapie, l’ipilimumab, et d’un virus oncolytique, le Pexa-Vec, injectés en intra tumoral, chez des patients ayant une tumeur solide à un stade métastatique ou avancé et présentant des lésions tumorales injectables. L’étude sera réalisée en 2 parties : - Lors de la 1ère partie, les patients recevront une injection intra-tumorale de Pexa-Vec seul à la semaine 1, suivi d’injections intra-tumorales d’ipilimumab et de Pexa-Vec aux semaines 3, 5 et 9. Différents paliers de doses de l’ipilimumab seront administrés à des groupes de patients afin de rechercher la dose la mieux adaptée pour la 2ème partie. - Lors de la 2ème partie, les patients recevront une injection intra-tumorale de Pexa-Vec seul à la semaine 1, suivi d’injections intra-tumorales d’ipilimumab à la dose recommandée déterminée lors de la 1ère partie et de Pexa-Vec aux semaines 3, 5 et 9. Les patients avec une progression de la maladie après efficacité à la semaine 12 pourront recevoir une injection intra tumorale additionnelle de Pexa-Vec et d’ipilimumab. Une étude exploratoire supplémentaire sera réalisée, des échantillons tumoraux seront collectés (une biopsie de tumeur archivée, une biopsie tumorale obligatoire au niveau du site injecté le 1er jour de la 1ère et 5ème semaine et à 12 semaines, et une biopsie tumorale optionnelle et si techniquement possible sur un site tumoral non injecté selon le même calendrier). Des échantillons sanguins seront prélevés le 1er jour des semaines 1, 3 et 5 avant et après administration du traitement puis à 12 semaines. Les patients seront suivis pour un minimum de 8h après les 2 premières injections des traitements à l’étude avec collecte des signes vitaux. Pour les injections suivantes, les signes vitaux seront suivis jusqu’à 4h suivant l’injection. Un électrocardiogramme sera effectué dans les 21 jours avant le 1er jour de la 1ère semaine puis chaque semaine pendant 10 semaines. Un examen d’imagerie sera réalisé dans la semaine précédant les injections intra tumorales aux semaines 1, 3, 5 et 9 (et en cas d’injection additionnelle). Les patients seront suivis à 12, 18 et 24 semaines, puis 8 semaines après la dernière injection et tous les 3 mois jusqu’à progression de la maladie avec des examens d’imagerie.

Extrait Scientifique

Il s’agit d’une étude de phase 1, non randomisée et multicentrique. L’étude est réalisée en 2 parties : Partie A (escalade de dose) Les patients reçoivent une injection intra tumorale de Pexa-Vec seul à la semaine 1, suivi d’injections intra tumorales d’ipilimumab et de Pexa-Vec aux semaines 3, 5 et 9. Un schéma d’escalade de doses 3+3 est effectué pour l’ipilimumab. Partie B (phase d’extension) Les patients reçoivent une injection intra tumorale de Pexa-Vec seul à la semaine 1, suivi d’injections intra tumorales d’ipilimumab à la dose recommandée déterminée lors de partie A et de Pexa-Vec aux semaines 3, 5 et 9. Les patients avec une progression de la maladie après une réponse objective documentée à la semaine 12 peuvent recevoir une injection intra tumorale additionnelle de Pexa-Vec et d’ipilimumab. Une étude ancillaire est réalisée, des échantillons tumoraux sont collectés (1 bloc FFPE archivé, une biopsie tumorale obligatoire au niveau du site injecté à J1 de la 1ère semaine, J1 de la 5ème semaine et à 12 semaines, et une biopsie tumorale optionnelle et si techniquement possible sur un site tumoral non injecté selon le même calendrier). Des échantillons sanguins sont prélevés à J1 des semaines 1, 3 et 5 en pré-dose et post-dose puis à 12 semaines. Les patients sont suivis pour un minimum de 8h après les 2 premières injections des traitements à l’étude avec collecte des signes vitaux. Pour les injections suivantes, les signes vitaux sont suivis jusqu’à 4h post-injection. Un ECG est effectué dans les 21 jours avant J1 de la 1ère semaine puis chaque semaine pendant 10 semaines. Un examen d’imagerie est réalisé dans la semaine précédant les injections intra tumorales aux semaines 1, 3, 5 et 9 (et en cas d’injection additionnelle). Les patients sont suivis à 12, 18 et 24 semaines, puis 8 semaines après la dernière injection et tous les 3 mois jusqu’à progression de la maladie avec des examens d’imagerie.;

Objectif principal

Partie A : déterminer la dose maximale tolérée (DMT) et la dose recommandée pour la dose 2 (RP2D). Partie B : évaluer l’activité anti tumorale.;

Objectif secondaire

Evaluer l’activité anti-tumorale d’injection intra-tumoral d’ipilimumab en combinaison avec le Pexa-Vec en termes de taux de réponse objective après 3 mois, de durée de la réponse, de meilleure réponse, de taux de contrôle à trois mois, de temps à progression, de survie sans progression et de survie globale (critères RECIST v1.1 et irRC). Confirmer la tolérance des traitements administrés. Décrire la réponse immune anti-tumorale au niveau des sites tumoraux injectés et de sites tumoraux à distance. Déterminer/caractériser les biomarqueurs immunes prédictifs de la réponse au traitement proposé (immunité préexistante, activation de sous-populations de cellules immunes...).

Critère d'inclusion

• Age ≥ 18 ans.
• Tumeurs solides confirmés histologiquement à un stade métastatique ou avancé, réfractaire ou en rechute après les traitements standards ou refus ou intolérance des traitements standards incluant les types histologiques suivants : tous types histologiques à l’exception des carcinomes hépatocellulaires pour la partie A, mélanome, cancer colorectal de haut grade (MSI-High), tumeurs tête et cou, cancer gastrique, cancer du sein triple négatif ou mésothéliome pour la partie B ; échantillon tumoral disponible pour les études ancillaires (échantillon tumoral du diagnostic et/ou de la rechute).
• Au moins 1 lésion injectable ≥ 2 centimètres et ≤ 8 centimètres de diamètre et un site non injecté à distance mesurable (lésion cible) documentée par évaluation radiologique.
• Période minimale de sevrage thérapeutique des traitements anticancéreux (chimiothérapie, immunothérapie ou radiothérapie) > 3 semaines avant le 1er jour de la 1ère semaine de l’étude.
• Indice de performance ≤ 1 (OMS).
• Espérance de vie > 3 mois.
• Fonction hématologique : polynucléaires neutrophiles ≥ 1 x 109/L, lymphocytes ≥ 1 x 109/L, plaquettes ≥ 100 x 109/L, hémoglobine ≥ 9 g/dL, INR ≤ 1,7.
• Fonction hépatique : transaminases ≤ 3 x LNS ou ≤ 5 x LNS en cas de métastase hépatique, bilirubine ≤ 3 mg/dL.
• Fonction rénale : créatinine ≤ 1,5 x LNS ou clairance de la créatinine ≥ 60 mL/min (formule de Cockcroft-Gault).
• Fonction métabolique dans les limites de la normale ou grade 1 (à l’exception de Na, Ca, K+ et glucose à la discrétion de l’investigateur).
• Deux méthodes de contraception efficace pour les patients en âge de procréer pendant toute la durée de l’étude et jusqu’à 6 semaines après la dernière injection de Pexa-Vec.
• Test de grossesse négatif pour les femmes en âge de procréer dans les 3 jours avant le 1er jour de la 1ère semaine de l’étude.
• Exclure les contacts avec les femmes enceintes ou s’occupant de jeunes enfants, les enfants de moins de 1 an, les personnes avec des pathologies cutanées (eczéma, dermatite atopique ou autres pathologies similaires), les personnes immunodéprimées (déficience sévère telle que SIDA, les patients greffés, patients ayant un cancer hématologique).
• Patient affilié à un régime de sécurité sociale.
• Consentement éclairé signé.

Critère de non inclusion

• Autre type de cancer à l’exception de carcinome basocellulaire ou épidermoïde, de cancers du col de l’utérus in situ, ou autre cancer traités avec succès, en rémission sans évidence de récidive depuis ≥ 3 ans.
• Métastases cérébrales actives sauf si traitées et stables.
• Immunodéficience significative connue due à une pathologie intercurrente et/ou traitement immunosuppresseur incluant des corticostéroïdes systémiques et/ou des taux sanguins de cellules T CD4+
• Pathologie cutanée inflammatoire sévère nécessitant un traitement médical.
• Antécédent d’eczéma sévère nécessitant un traitement médical.
• Pathologie cardiaque sévère ou instable incluant maladie coronarienne sévère nécessitant une angioplastie ou pose de stent au cours des 12 derniers mois, sauf si contrôlée et sous thérapie à dose stable depuis au moins 3 mois.
• Conditions médicales qui prédisposeraient le patient à un risque majeur d’épisode de tachycardie, ou d’hypotension au cours ou après l’injection de Pexa-Vec.
• Hémorragie significative dans les 12 mois précédant l’inclusion qui permettrait de considérer le patient comme patient à risque pour les procédures d’injection intra tumorale.
• Toxicités grade > 1 reliées aux précédents traitements anticancéreux à l’exception des alopécies de grade 2, neuropathie de grade 2.
• Antécédent d’évènements secondaires ou de réactions systémiques sévères suite à une vaccination antivariolique.
• Antécédent de réactions allergiques à l’un des composés de l’ipilimumab ou composés similaires (selon RCP du Yervoy®).
• Chirurgie majeure dans les 4 semaines précédant le 1er jour de la 1ère semaine de l’étude.
• Tout antécédent ou prévision de greffe d’organe (par exemple, greffe du foie) ou de greffe allogénique de cellules souches.
• Traitement antérieur par le Pexa-Vec ou tout autre traitement à base de virus de la vaccine.
• Traitement par un anticoagulant ou antiplaquettaire qui ne peut être interrompu avant les injections intra tumorales.
• Impossibilité d’interrompre les traitements par des antihypertenseurs (incluant mais non limités aux : diurétiques, bêtabloquants, inhibiteurs de l’enzyme de conversion, antagonistes de l’aldostérone, etc.) pendant 48h avant et jusqu’à 48h après chaque injection de Pexa-Vec.
• Incapacité du patient à comprendre et à se conformer aux visites de suivi et procédures imposées par le traitement.
• Sérologie VIH positive.
• Sérologie VHB positive.
• Sérologie VHC positive, hépatite C dont le traitement ne peut pas être arrêté dans les 2 semaines avant l’injection de Pexa-Vec.
• Femme enceinte ou en cours d’allaitement.

Organes

• Tumeurs solides
• Mélanomes cutanés
• Côlon ou Rectum (colorectal)
• Tête et cou
• Estomac
• Sein

Liens

• e-cancer.fr
• Fiche de l'U.S. National Library of Medicine (NLM), sur ClinicalTrials.gov
• e-cancer.fr