Étude TORERO : étude de phase 1 en escalade de dose, évaluant la tolérance d’un traitement associant temsirolimus et cétuximab, chez des patients ayant une tumeur solide avancée ou métastatique. [essa...

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Reference: RECF2334

Étude TORERO : étude de phase 1 en escalade de dose, évaluant la tolérance d’un traitement associant temsirolimus et cétuximab, chez des patients ayant une tumeur solide avancée ou métastatique. [essai clos aux inclusions]

Woman and Man | 18 years and more

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L’objectif de cette étude est de déterminer la dose la mieux tolérée d’un traitement associant du cétuximab et du temsirolimus, chez des patients ayant des tumeurs solides avancées ou métastatiques. Les patients recevront une dose initiale de cétuximab, en perfusion, une semaine avant la première cure de traitement. Les patients recevront un traitement comprenant du temsirolimus et du cétuximab, en perfusion, une fois par semaine. Le traitement sera répété toutes les semaines, jusqu’à rechute ou intolérance. Dans le cadre de cette étude, différentes doses du traitement seront testées jusqu’à obtention de la dose la mieux adaptée. Des prélèvements de tissus (biopsie et prélèvements sanguins) seront réalisés sur les patients participant à la phase d’extension (ancillaire) de cette étude afin d’évaluer des biomarqueurs de la tumeur. Les patients bénéficieront d’un bilan de suivi comprenant un examen clinique et un bilan biologique avant la première perfusion (le bolus) et avant chaque cure de traitement. Ce bilan comprend également des examens radiologiques (un ECG et un scanner ou une IRM) toutes les deux cures, et un prélèvement sanguin avant chaque cure, puis toutes les quatre semaines pendant quatre mois. Par ailleurs, un bilan de fin d’étude, comprenant les mêmes examens que le bilan de suivi, sera réalisé un mois après la fin des traitements.


Scientific Abstract

Il s’agit d’une étude de phase 1, non randomisée et bicentrique. Un bolus initial de cétuximab est réalisé une semaine avant la première cure de traitement. Les patients reçoivent un traitement comprenant des doses croissantes du temsirolimus et du cétuximab, en perfusion IV, une fois par semaine. Le traitement est répété toutes les semaines jusqu’à progression ou toxicité. Le temsirolimus et le cétuximab sont administrés selon un schéma d’escalade de doses, avec 3 paliers de doses et 3 patients par pallier. Les patients bénéficieront d’un bilan de suivi comprenant un examen clinique et un bilan biologique avant la 1ère perfusion (le bolus) et avant chaque cure de traitement. Ce bilan comprend également des examens radiologiques (un ECG et un scanner ou une IRM) toutes les deux cures, et un prélèvement sanguin avant chaque cure puis toutes les 4 semaines pendant 4 mois. Par ailleurs, un bilan de fin d’étude, comprenant les mêmes examens que le bilan de suivi, est réalisé 28 jours après la fin des traitements. Des prélèvements de tissus (biopsie et prélèvements sanguins) sont réalisés à J0 et à J28, sur les patients participant à la phase d’extension (auxiliaire) de cette étude afin d’évaluer des biomarqueurs de la tumeur.;


Primary objective

Déterminer la dose maximale tolérée de la combinaison cétuximab et temsirolimus.;


Secondary objective

Évaluer la sécurité d’emploi, le type, la fréquence, la sévérité et le temps d’apparition des effets secondaires et les toxicités dans le premier cycle et les suivants. Évaluer les modifications des phospho-protéines (p-AKT, p-S6K1, p-4E-BP1) des voies de signalisation PI3K/AKT et EGFR. Analyser les polymorphismes pouvant perturber l’activité des drogues (FCGR2A-H131R and FCGR3A-V158F), Évaluer l’activité anti-tumorale de la combinaison cétuximab et temsirolimus chez des patients ayant une maladie mesurable. Évaluer les paramètres pharmacocinétiques (à partir d’échantillons plasmatiques) du temsirolimus (et de ses métabolites), et du cétuximab, lorsque ces médicaments sont associés. Évaluer la présence des mutations pouvant perturber les voies biologiques impliquées dans l’action de ces drogues (KRAS, EGFR, PI3KCA, PTEN) Analyser l’effet des drogues en relation avec le bénéfice thérapeutique sur le transcriptome à partir de biopsies pré- et post- traitement. Explorer les corrélations entre biomarqueurs tumoraux et activité anti-tumorale.


Inclusion criteria

  • Age ≥ 18 ans.
  • Tumeur maligne de stade avancé confirmée histologiquement ou cytologiquement, ne répondant pas aux thérapeutiques usuelles ou pour laquelle il n’existe pas de traitement curatif.
  • Indice de performance ≥ 1 (OMS).
  • Espérance de vie ≥ 12 semaines.
  • Résolution (ou grade ≤ 1) de tous les effets indésirables aigus liés à une thérapie ou à une chirurgie antérieure (sauf alopécie).
  • Fonction hépatique : bilirubine totale sérique ≤ 1,5 x LNS, Albumine sérique ≥ 0,3 g/L, Transaminases
  • Fonction hématologique : neutrophiles (PNN) ≥ 1,5 /L, plaquettes >= 100 x109/L,
  • hémoglobine >= 0,9 g/L.
  • Fonction rénale : créatinine sérique ≤ 1,5 x LNS.
  • Patient coopérant et capable de respecter les rendez-vous de consultation, les prescriptions thérapeutiques et les examens biologiques et les autres procédures de l’étude.
  • Test de grossesse négatif pour les femmes en âge de procréer, 7 jours avant le début de l’étude.

Non-Inclusion Criteria

  • Présence de l’une des pathologies suivantes au cours des 12 derniers mois avant le début du traitement de l’étude : infarctus du myocarde, angor sévère/instable, pontage des artères coronaires ou périphériques, insuffisance cardiaque congestive, accident vasculaire cérébral, antécédents d’hémorragie cérébral, accident ischémique transitoire ou embolie pulmonaire.
  • Hémorragie de grade 3 selon les critères NCI CTCAE, moins de 3 semaines avant le début du traitement.
  • Hypertension artérielle (> 150/100 mmHg) ne pouvant être contrôlée.
  • Présence de troubles du rythme cardiaque de grade ≥ 2, d’une fibrillation auriculaire indépendamment du grade, d’un allongement de QTc > 450 msec chez l’homme ou > 470 msec chez la femme.
  • Séropositivité connue au virus de l’immunodéficience humaine (VIH).
  • Femmes enceinte ou en cours d’allaitement.
  • Présence d’une pathologie psychiatrique ou médicale aiguë ou sévère ou d’anomalies biologiques susceptibles de majorer le risque de participation à l’étude ou qui peuvent compromettre l’interprétation des résultats de l’étude et justifient l’exclusion du patient aux yeux de l’investigateur.
  • Présence d’alcoolisme actif.
  • Antécédents de maladie interstitielle pulmonaire.
  • Antécédent d’hypersensibilité aux antihistaminiques, et/ou contre-indication médicale à un traitement par antihistaminique ou corticoïde.
  • Antériorité dans les 4 semaines avant l’inclusion dans l’étude, d’un traitement par chimiothérapie, radiothérapie, chirurgie ou par un produit à l’étude. Antériorité de 2 semaines uniquement pour une radiothérapie palliative sur des lésions métastatiques non cibles.
  • Traitement antérieur avec une association d’un inhibiteur de m-TOR ou d’un inhibiteur d’EGFR.
  • Diagnostic d’un cancer secondaire dans les 3 dernières années, à l’exception du carcinome basocellulaire, cancer spinocellulaire cutané ou cancer in situ qui ont été traités de façon adéquate sans mise en évidence d’une maladie récurrente pendant 12 mois.
  • Neuropathie de grade ≥ 2 selon les critères NCI CTCAE.
  • Traitement en cours avec des doses curatives de coumadine ou heparines de bas poids moléculaire (les faibles dosages allant jusqu’à 2 mg/jour per-os en prophylaxie de thrombose veineuse sont autorisés).
  • Antécédent de métastases cérébrales non contrôlées, de compression médullaire, ou de méningite carcinomateuse, ou toute preuve de pathologie leptoméningée ou de métastases. Celles-ci ne doivent pas présenter de progression documentée dans les 3 derniers mois et les patients doivent être asymptomatiques, sans stéroïdes.