Extrait

Un carcinome épidermoïde ou carcinome malpighien est développé dans un épithélium malpighien et il peut atteindre un épithélium malpighien, paramalpighien ou glandulaire, à la différence d’un adénocarcinome qui se développe à partir d’un épithélium glandulaire. Les carcinomes épidermoïdes affectent 65% des cancers de l’oesophage, 85% des cancers du col de l’utérus, 90% des cancers du canal anal, 80% des cancers du vagin et 30% des cancers du poumon entre autres. Des études antérieures ont démontré des réponses tumorales durables aux immunothérapies ciblant les points de contrôle immunitaires chez des patients ayant un mélanome métastatique, un cancer du poumon non à petites cellules ou un cancer du rein. Cependant, tous les patients ne répondent pas à ce type de traitement. L’administration d’une radiothérapie pourrait aider à initier une réponse immunitaire antitumorale, ce qui pourrait être utile pour améliorer la réponse aux traitements par des immunothérapies. L’objectif de cet essai est d’évaluer la tolérance, l’effet abscopal et l’activité clinique du durvalumab associé au trémélimumab en combinaison avec une radiothérapie stéréotaxique (SBRT) chez des patients ayant un carcinome épidermoïde de la tête et du cou, du poumon, de l’oesophage, du col de l’utérus, du vagin, de la vulve ou du canal anal en phase métastatique. L’étude comprendra 3 étapes. Au cours de la première étape, les patients recevront du durvalumab par voie intraveineuse (IV) toutes les 4 semaines jusqu’à un maximum de 13 cures en association à une radiothérapie SBRT administrée 14 jours après le début du traitement avec du durvalumab. Au cours de la deuxième étape (évaluation de sécurité), les patients recevront du durvalumab en IV et du trémélimumab en IV toutes les 4 semaines pendant 4 cures en association à une radiothérapie SBRT administrée 14 jours après le début du traitement avec du durvalumab, puis ils recevront du durvalumab seul en IV toutes les 4 semaines pendant 9 cures. Au cours de la troisième étape (évaluation de l’effet abscopal et de l’activité clinique), les patients recevront du durvalumab en IV et du trémélimumab en IV toutes les 4 semaines pendant 4 cures en association à une radiothérapie SBRT administrée 14 jours après le début du traitement avec du durvalumab, puis ils recevront du durvalumab seul en IV toutes les 4 semaines pendant 9 cures. Les patients seront suivis pendant 3 mois puis pendant toute sa vie pour une suivie au long terme.

Extrait Scientifique

Il s’agit d’une étude de phase 1-2 multicentrique. L’étude comprend 3 étapes. - Etape 1 : les patients reçoivent du durvalumab en IV toutes les 4 semaines jusqu’à un maximum de 13 cures en association à une radiothérapie SBRT administrée 14 jours après le début du traitement avec du durvalumab. - Etape 2 (évaluation de sécurité) : les patients reçoivent du durvalumab en IV et du trémélimumab en IV toutes les 4 semaines pendant 4 cures en association à une radiothérapie SBRT administrée 14 jours après le début du traitement avec du durvalumab, puis ils reçoivent du durvalumab seul en IV toutes les 4 semaines pendant 9 cures. - Etape 3 (évaluation de l’effet abscopal et de l’activité clinique) : les patients reçoivent du durvalumab en IV et du trémélimumab en IV toutes les 4 semaines pendant 4 cures en association à une radiothérapie SBRT administrée 14 jours après le début du traitement avec du durvalumab, puis ils reçoivent du durvalumab seul en IV toutes les 4 semaines pendant 9 cures. Les patients sont suivis pendant 3 mois puis pendant toute sa vie pour un suivi à long terme.;

Objectif principal

Évaluer la tolérance d’une stratégie thérapeutique associant le durvalumab au trémélimumab en combinaison avec la radiothérapie SBRT. Pour la phase 2, évaluer l’effet abscopal de la stratégie thérapeutique proposée associant le durvalumab au trémélimumab en combinaison avec la radiothérapie SBRT.;

Objectif secondaire

Définir l’activité clinique de la combinaison proposée au niveau des lésions tumorales irradiées et non irradiées. Définir le profil de tolérance de la combinaison proposée au cours des 6 mois après la radiothérapie. Évaluer la réponse immune antitumorale au niveau systémique (échantillons sanguins pré et post-radiothérapie). Évaluer l’impact de la radiothérapie focale sur les modifications immunes de la tumeur au niveau du champ et en dehors du champ d’irradiation (effet abscopal) en utilisant une approche de biopsies séquentielles. Comprendre le mécanisme de l’effet abscopal par analyse de biopsies tumorales avant et après le traitement (au niveau des lésions tumorales irradiées et non irradiées).

Critère d'inclusion

• Age ≥ 18 ans.
• Carcinome épidermoïde métastatique de la tête ou du cou, de l’oesophage, des poumons, du col de l’utérus, du vagin, de la vulve ou du canal anal confirmé par histologie avec les caractéristiques suivantes : précédemment traité par au moins une ligne de traitement antérieur (chimiothérapie, inhibiteur des voies de transduction ou radiothérapie) et devant être traité par radiothérapie au niveau de la tumeur primitive ou du site métastatique (les sites métastatiques autorisés sont les tissus mous, les poumons ou le foie. Les patients porteurs de métastases cérébrales et/ou osseuses devant être traités par radiothérapie ne sont pas autorisés. Les patients avec des métastases cérébrales asymptomatiques sont éligibles. Le volume total de tumeur à irradier ne doit pas excéder 400cc).
• Présence d’au moins une lésion tumorale devant être traitée par radiothérapie et d’une lésion non exposée à la radiothérapie.
• Présence d’au moins une lésion non irradiée et d’au moins une lésion irradiée accessibles pour la réalisation d’une biopsie.
• Disponibilité connue d’un échantillon tumoral archivé.
• Lésions tumorales irradiées et non irradiées évaluables selon les critères RECIST 1.1.
• Indice de la performance ≤ 1 (OMS).
• Fonction hématologique : polynucléaires neutrophiles ≥ 1,5 x 109/L, plaquettes ≥ 100 x 109/L, hémoglobine ≥ 9 g/dL.
• Fonction hépatique : bilirubine ≤ 1,5 x LNS (en absence de syndrome de Gilbert), transaminases ≤ 2,5 x LNS (≤ 5 x LNS en cas de métastases hépatiques).
• Fonction rénale : clairance de la créatinine > 40 mL/min (formule de Cockroft-Gault).
• Patient capable de se conformer aux contraintes du protocole.
• Patient affilié ou bénéficiaire d’un régime de sécurité sociale.
• Test de grossesse sérique négatif dans les 72h avant le début du traitement de l’étude.
• Contraception efficace pour les patients en âge de procréer pendant la durée de l’étude et au moins 180 jours après la fin du traitement avec du durvalumab et du trémélimumab ou 90 jours après la fin du traitement avec du durvalumab en monothérapie, selon la durée la plus longue.
• Consentement éclairé signé.

Critère de non inclusion

• Tumeur envahissant les gros vaisseaux, comme montré sans équivoque à l’imagerie.
• Métastases pulmonaires centrales (à moins de 2 cm du hile) qui sont cavitaires, comme montré sans équivoque à l’imagerie.
• Toute situation médicale impliquant une réirradiation d’un site tumoral précédemment irradié.
• Pathologie intercurrente sévère et/ou non stable incluant : intervalle QT corrigé (correction de Fridericia) ≥ 470 msec selon la moyenne de 3 ECG, maladie auto-immune active ou documentée dans les 2 années avant l’inclusion (les patients ayant un vitiligo, une maladie de Graves ou un psoriasis ne nécessitant pas de traitement systémique dans un délai de 2 ans ne sont pas exclus. Les patients ayant un diabète de type 1 ou une hypothyroïdie stable sous traitement ou ne nécessitant pas de traitement systémique ne sont pas exclus), maladie inflammatoire de l’intestin active ou documentée (ex. maladie de Crohn ou colite ulcéreuse), syndrome d’immunodéficience primaire, infection chronique sévère ou aiguë tel qu’une tuberculose, maladie pulmonaire interstitielle étant symptomatique ou pouvant interférer avec la détection ou la gestion de toxicités pulmonaires pouvant être liées aux médicaments à l’étude ou pneumonie active non-infectieuse, antécédent d’allogreffe de la moelle osseuse, diabète incontrôlé, antécédent de diathèse hémorragique active ou patient traité par un antivitamine K (à l’exception de coumarine à faible dose), insuffisance cardiaque congestive symptomatique, hypertension incontrôlée, angine de poitrine instable, arythmie cardiaque, ulcère gastroduodénal en évolution ou gastrite, diathèse hémorragique active, toute maladie psychiatrique ou contexte social qui compromettrait le respect des exigences du protocole et/ou la capacité du patient à donner son consentement éclairé, autre type de cancer en cours sauf s’il est avéré que cet autre cancer n’aura pas d’interférence sur l’évaluation de la tolérance et de l’activité des médicaments expérimentaux de la présente étude, comme un carcinome basocellulaire ou épidermoïde, un cancer de la peau non mélanomateux traité avec succès, un cancer du col de l’utérus in situ, une élévation du taux du PSA isolée ou les patients en rémission d’un précédent cancer sans évidence de récidive depuis ≥ 2 ans ou un traitement chronique par des corticostéroïdes ou tout autre agent immunosuppresseur.
• Antécédent d’hémoptysie ≤ 3 mois avant l’inclusion.
• Condition médicale sévère susceptible d’altérer la réalisation ou la tolérance des traitements prévus par ce protocole.
• Traitement expérimental dans les 4 semaines, bévacizumab dans les 6 semaines, chimiothérapie dans les 4 semaines, inhibiteur de tyrosine kinases dans les 4 semaines, agonistes du ligand de RANK dans les 6 semaines, traitement immunosuppresseur dans les 28 jours (à l’exception des corticostéroïdes topiques, nasaux et inhalés ou les corticostéroïdes systémiques à dose physiologique qui n’excède pas 10 mg/jour de prednisone ou équivalent) ou vaccination avec un vaccin vivant atténué dans les 30 jours avant le début du traitement de l’étude.
• Traitement concomitant actuel ou prévu non autorisé incluant : tout traitement anticancéreux expérimental autre que ceux spécifiés dans le protocole de l’étude, toute chimiothérapie, immunothérapie, biothérapie ou hormonothérapie contre un cancer autre que ceux spécifiés dans le protocole (l’utilisation concomitante d’une hormonothérapie pour des maladies non liées au cancer, ex. insuline ou hormonothérapie de remplacement, est acceptable), traitement immunosuppresseur incluant entre autre les corticostéroïdes systémiques à dose supraphysiologique, ex. méthotrexate, azathioprine et les agonistes du TNF-alpha (l’utilisation d’immunosuppresseurs pour la gestion des événements indésirables reliés aux produits expérimentaux ou chez les patients présentant des allergies aux produits de contraste est autorisée. L’autorisation des corticostéroïdes topiques, nasaux et inhalés est autorisée), vaccin vivant atténué dans les 90 jours après la fin du traitement avec du durvalumab en monothérapie ou dans les 180 jours après l’administration du durvalumab et du trémélimumab (les vaccins inactivés, tels que le vaccin injectable de la grippe sont autorisés).
• Traitement antérieur par des inhibiteurs spécifiques de CTLA-4, PD-1 et/ou PD-L1.
• Allergie ou hypersensibilité connue aux anticorps humanisés.
• Chirurgie majeure dans les 4 semaines avant l’inclusion.
• Antécédent d’événement indésirable de type immunologique de grade ≥ 3 lors d’une précédente immunothérapie ou persistance d’un événement indésirable de type immunologique non résolu de grade >1.
• Persistance de toxicité relative à des traitements antérieurs de grade ≥ 2 (CTCAE V 4.03) à l’exception d’une alopécie et des anomalies des valeurs biologiques.
• Sérologie VIH, VHB ou VHC positive.
• Personne privé de liberté ou sous curatelle.
• Personne incapable de respecter le suivi médical imposé par le protocole pour des raisons géographiques, sociales ou psychologiques.
• Femme enceinte ou en cours d’allaitement.

Liens

• e-cancer.fr
• Fiche de l'U.S. National Library of Medicine (NLM), sur ClinicalTrials.gov