Extrait

La leucémie myéloïde aiguë résulte des mutations acquises dans l’ADN de cellule de la moelle osseuse en développement. Cette cellule devient leucémique et se multiplie de façon incontrôlable, donnant naissance à des cellules que ne fonctionnent pas normalement. La leucémie myéloïde aiguë peut survenir à tout âge mais elle est plus susceptible de se développer chez les adultes de plus de 60 ans ; c’est le type de leucémie aiguë le plus courant chez les adultes. L’altération génétique par des duplications internes en tandem de FLT3 (FLT3-IDT) est considérée comme un biomarqueur de la leucémie myéloïde aiguë associé à un risque plus élevée de rechute de la maladie. Le quizartinib est une chimiothérapie du groupe des inhibiteurs de tyrosine kinase spécifiquement dirigée contre les cancers positifs pour les mutations FLT3-IDT qui a montré des résultats prometteurs de rémission dans des études précédentes. L’objectif de cette étude est de comparer l’efficacité du quizartinib au placebo administré en association à une chimiothérapie d’induction et une chimiothérapie de consolidation puis le quizartinib ou le placebo administré comme thérapie d’entretien chez des patients ayant une leucémie myéloïde aiguë de nouveau diagnostic avec des duplications internes en tandem de FLT3. Les patients seront répartis de façon aléatoire en 2 groupes. Les patients du premier groupe recevront une chimiothérapie d’induction de 2 cures avec de la cytarabine et de la daunorubicine ou de l’idarubicine suivie par du quizartinib . Les patients recevront ensuite une chimiothérapie de consolidation de 4 cures avec de la cytarabine suivie par du quizartinib et/ou une greffe de cellules souches hématopoïétiques. Par la suite, les patients recevront une thérapie d’entretien de 12 cures avec du quizartinib PO. Les patients du deuxième groupe recevront une chimiothérapie d’induction de 2 cures avec de la cytarabine et de la daunorubicine ou de l’idarubicine suivie par un placebo. Les patients recevront ensuite une chimiothérapie de consolidation de 4 cures avec de la cytarabine suivie par un placebo et/ou une greffe de cellules souches hématopoïétiques. Par la suite, les patients recevront une thérapie d’entretien de 12 cures par un placebo. Les patients seront suivis pendant 2 ans.

Extrait Scientifique

Il s’agit d’une étude de phase 3 randomisée, en groupes parallèles, en aveugle et multicentrique. Les patients sont randomisés en 2 bras : - Bras A : les patients reçoivent une chimiothérapie d’induction de 2 cures avec de la cytarabine SC ou IV et du daunorubicine IV ou de l’idarubicine IV suivie par du quizartinib PO. Les patients reçoivent ensuite une chimiothérapie de consolidation 4 cures avec de la cytarabine SC ou IV suivie par du quizartinib PO et/ou une greffe de cellules souches hématopoïétiques. Puis les patients reçoivent une thérapie d’entretien de 12 cures avec du quizartinib PO. - Bras B : les patients reçoivent une chimiothérapie d’induction 2 cures avec de la cytarabine SC ou IV et de la daunorubicine IV ou da l’idarubicine IV suivie par un placebo PO. Les patients reçoivent ensuite une chimiothérapie de consolidation de 4 cures avec de la cytarabine IV suivie par un placebo PO et/ou une greffe de cellules souches hématopoïétiques. Puis les patients reçoivent une thérapie d’entretien de 12 cures avec un placebo PO. Les patients sont suivis pendant 2 ans.;

Objectif principal

Évaluer la survie sans événements.;

Objectif secondaire

Évaluer la survie globale. Évaluer le taux de rémission complète après la première cure de chimiothérapie d’induction. Évaluer le taux de rémission complète composée après la première cure de chimiothérapie d’induction. Évaluer le pourcentage de patients atteignant une rémission complète sans évidence de maladie résiduelle minimale.

Critère d'inclusion

• Age ≥ 18 ans et ≤ 75 ans.
• Leucémie myéloïde aiguë de nouveau diagnostic primaire ou secondaire à un syndrome myélodysplasique ou à un néoplasme myéloprolifératif selon la classification OMS 2008.
• Mutation activatrice de FLT3-ITD dans la moelle osseuse (ratio allélique ≥ 3% FLT3-ITD/total FLT3).
• Traitement en cours par une chimiothérapie d’induction « 7+3 ».
• Indice de la performance ≤ 2 (OMS).
• Fonction hépatique : bilirubine ≤ 1,5 x LNS, transaminases ≤ 2,5 x LNS.
• Fonction rénale : clairance de la créatinine > 50mL/min (formule de Cockroft-Gault).
• Fonction ionique : électrolytes sériques (potassium, calcium, magnésium) ≤ LNS.
• Test de grossesse sérique négatif.
• Contraception efficace pour les patients en âge de procréer pendant la durée de l’étude et au moins 6 mois après la fin du traitement de l’étude.
• Consentement éclairé signé.

Critère de non inclusion

• Leucémie promyélocytaire aiguë, classification m3 (FAB) ou classification OMS d’une leucémie promyélocytaire aiguë avec une translocation t (15 ;17) (q22 ; q12) ou une leucémie positive pour BCR-ABL (ex. une leucémie myéloïde chronique en crise de blastes). Les patients ayant un diagnostic de leucémie promyélocytaire aiguë et un traitement avec l’acide rétinoïque all-trans avec un diagnostic non confirmé sont éligibles.
• Leucémie myéloïde aiguë secondaire à une chimiothérapie ou radiothérapie antérieures pour autres néoplasmes.
• Infection systémique fongique, bactérienne ou virale active aiguë ou chronique non contrôlée par un traitement antifongique, antibactérien ou antiviral.
• Antécédent de leucémie du système nerveux central, y compris une leucémie myéloïde aiguë avec de blastes dans le fluide cérébrospinal.
• Antécédent d’autres tumeurs malignes sauf un cancer de la peau autre qu’un mélanome traité adéquatement, une maladie in situ traité à intention curative ou autres tumeurs solides traitées en intention curative sans évidence de maladie pendant au moins 2 années.
• Maladie cardiovasculaire significative ou non contrôlée, y compris une bradycardie 450msec (formule de Fridericia), un diagnostic ou suspicion d’un syndrome QT long (y compris un antécédent de syndrome de QT long), une pression artérielle systolique ≥ 180 mmHg ou une pression artérielle diastolique ≥ 110 mmHg), un antécédent d’arythmie ventriculaire cliniquement significative (ex. tachycardie ventriculaire, fibrillation ventriculaire ou torsade de pointes), un antécédent de bloc de grade II (Mobitz II) ou III, un antécédent d’angine de poitrine non contrôlée ou d’infarctus du myocarde dans les 6 mois avant la sélection, une insuffisance cardiaque NYHA ≥ 3, un antécédent de fraction d’éjection ventriculaire gauche ≤ 45% ou
• Traitement antérieur pour une leucémie myéloïde aiguë sauf une leucaphérèse, un traitement pour une hyperleucocytose avec l’hydroxyurée, une radiothérapie crânienne pour une leucostase du système nerveux central, une chimiothérapie intrathécale prophylactique ou un support par un facteur de croissance ou une cytokine.
• Traitement antérieur par du quizartinib ou autres inhibiteurs de FLT3-IDT.
• Traitement antérieur avec un médicament ou dispositif expérimental dans les 30 jours avant la randomisation (dans les 2 dernières semaines pour une immunothérapie expérimentale ou approuvée) ou participation en cours à d’autres procédures expérimentales.
• Antécédent d’hypersensibilité aux excipients du quizartinib et du placebo.
• Sérologie VIH, VHB ou VHC positive.
• Femme enceinte ou en cours d’allaitement.

Liens

• e-cancer.fr
• Fiche de l'U.S. National Library of Medicine (NLM), sur ClinicalTrials.gov
• e-cancer.fr