Extrait

Les tumeurs neuroendocrines (TNE) constituent un groupe de tumeurs susceptibles de naître en tout point de l’organisme et caractérisées par leur capacité à sécréter des hormones. Elles évoluent de façon très variable, parfois très lentement. Les traitements ont pour double objectif d’enlever la tumeur et de contrôler les sécrétions hormonales. Ils consistent en une intervention chirurgicale (ablation de la tumeur), un traitement anti sécrétoire ou encore une chimiothérapie qui aura pour but de ralentir, voire de stopper la croissance des cellules cancéreuses, notamment en cas de métastases. Il a été démontré à ce jour que l’association d’une chimiothérapie métronomique (c’est-à-dire qui consiste en l’administration d’une molécule cytotoxique à faible concentration en continue) par cyclophosphamide (CMC) et par l’interféron-alpha (IFN-α) aurait une action synergique en favorisant la réponse immunitaire anti tumorale et leurs effets anti-angiogéniques. L’objectif de cette étude est d’évaluer la réponse immunologique et anti-angiogénique induite par cette association CMC-IFN-α chez des patients ayant des tumeurs neuroendocrines métastasiques ou localement avancées. A l’inclusion, un bilan initial sera réalisé dans les 28 jours précédant l’administration de la première cure de chimiothérapie. Un scanner thoracique abdomino-pelvien et un PETscan (Tomographie par Emission de Positrons scanner), ainsi qu’un bilan cardiologique comportant une échographie cardiaque et un électrocardiogramme seront à réaliser. Une semaine avant l’initiation du traitement, un examen clinique et un bilan biologique seront réalisés. Enfin, avant chaque cycle avec une fenêtre de maximum 3 jours, un examen clinique et biologique sera effectué. Le traitement comportera au total 6 cures dont 3 cures de 28 jours consécutifs de CMC pendant lesquelles le patient recevra un comprimé par jour de cyclophosphamide , suivi de 3 cures de 28 jours de CMC et d’IFN-α en injection sous-cutanée 3 fois par semaine. Le traitement par l’IFN-α pourra être poursuivi en cas de contrôle de la maladie. Un premier bilan d’évaluation sera effectué après la 3ème cure de CMC afin de déterminer pour chaque patient l’influence du CMC sur la réponse immunologique, anti-angiogénique et radiologique. Un deuxième bilan sera effectué après la 6ème cure, lors de la visite de fin de traitement, dans les 7 jours après la prise du dernier comprimé et permettra d’analyser l’évolution des paramètres étudiés lors du bilan précédant pour l’association CMC et IFN-α. Au cours de chaque bilan ainsi qu’en période de suivi, le patient devra compléter un questionnaire de qualité de vie. La chirurgie des métastases sera autorisée et décidée à la discrétion de l’investigateur. Une surveillance sera mise en place dès la fin du traitement. Le patient sera ainsi suivi tous les 3 mois jusqu’à progression de la maladie et jusqu’à 1 an à compter de la visite de fin de traitement. Cette surveillance consistera entre autre en la réalisation d’un scanner thoraco-abdomino-pelvien et/ou un octréoscanner (scintigraphie des TNE) et/ou un PETscan. La durée totale de la participation des patients à l’étude s’élèvera à 6 mois.

Extrait Scientifique

Il s’agit d’une étude de phase 2, non randomisée et multicentrique réalisée chez des patients ayant une tumeur neuroendocrine prouvée histologiquement avec un index de prolifération Ki67 ≤ 10%, métastasique ou localement avancée, non éligible à la chirurgie. L’association d’une chimiothérapie métronomique par cyclophosphamide (CMC) et par l’interféron-alpha (IFN-α) peut avoir une action synergique en favorisant la réponse immunitaire anti-tumorale et leurs effets anti-angiogéniques. A l’inclusion, un bilan initial est réalisé dans les 28 jours précédant l’administration de la première cure de chimiothérapie. Un scanner thoracique abdomino-pelvien et un PETscanner, ainsi qu’un bilan cardiologique comportant une échographie cardiaque et un ECG sont effectués. Une semaine avant l’initiation du traitement, un examen clinique et un bilan biologique avec dosage des marqueurs tumoraux sont réalisés. Enfin, avant chaque cycle avec une fenêtre de maximum 3 jours, une nouvelle visite est prévue pour un nouvel examen clinique et biologique. Le traitement comporte 6 cures dont 3 cures de 28 jours consécutifs de CMC pendant lesquelles le patient reçoit un comprimé de cyclophosphamide PO par jour, suivi de 3 cures de 28 jours de l’association CMC et d’IFN-α administré en injection SC 3 fois par semaine. Le traitement par l’IFN-α peut être poursuivi en cas de contrôle de la maladie. Un premier bilan d’évaluation est effectué après la 3ème cure de CMC afin de déterminer pour chaque patient l’influence du CMC sur la réponse immunologique, anti-angiogénique et radiologique. Un deuxième bilan est effectué après la 6ème cure, lors de la visite de fin de traitement, dans les 7 jours après la prise du dernier comprimé de CMC afin d’analyser l’évolution des paramètres étudiés lors du bilan précédant pour l’association CMC et IFN-α. Au cours de chaque bilan ainsi qu’en période de suivi, le patient complète un questionnaire de qualité de vie. La chirurgie des métastases est autorisée et décidée à la discrétion de l’investigateur. Une surveillance est mise en place dès la fin du traitement. Le patient est suivi tous les 3 mois jusqu’à progression de la maladie et jusqu’à 1 an à compter de la visite de fin de traitement. Cette surveillance consiste entre autre en la réalisation d’un scanner thoraco-abdomino-pelvien et/ou un octréoscanner et/ou un PETscan. La durée totale de la participation des patients à l’étude s’élève à 6 mois.;

Objectif principal

Evaluer la réponse immunologique (diminution des lymphocytes T régulateurs : Tregs) induite par l’association de l’administration métronomique du cyclophosphamide et de l’interféron-alpha.;

Objectif secondaire

Evaluer la capacité de l’association (CMC et IFN-α) à stimuler les lymphocytes T CD4+ anti-télomérase ainsi que les lymphocytes T CD4 et T CD8 qui reconnaissent spécifiquement les antigènes associés à la tumeur neuroendocrine, et la corréler à la réponse biologique et radiologique. Evaluer la tolérance de cette stratégie. Evaluer la capacité de l’association à induire une réponse biologique (diminution de ≥ 50% de la chromogranine A, NSE, ou 5HIAA) et la corréler à la réponse immunologique. Evaluer la capacité de l’association à induire une réponse objective radiologique et la corréler à la réponse immunologique sérique. Evaluer les biomarqueurs d’angiogenèse et les corréler à la réponse immunitaire, biologique et radiologique. Etudier l’infiltrat lymphocytaire anti-tumoral. Evaluer la survie sans progression. Etudier la qualité de vie relative à la santé (EORTC QLQ C30).

Critère d'inclusion

• Age > 18 ans.
• Tumeur neuroendocrine prouvée histologiquement avec un index de prolifération KI67 ≤ 10 %, métastasique ou localement avancée sans possibilité de résection complète.
• Lésion cible évaluable d’après les critères radiologiques (Recist v1.1).
• Scanner thoraco-abdomino-pelvien réalisé dans les 28 jours précédant l’initiation du traitement.
• PET-scanner réalisé dans les 28 jours précédant l’initiation du traitement.
• Indice de performance ≤ 1 (OMS).
• Contraception efficace durant l’étude pour homme et femme.
• Patient affilié à un régime de sécurité sociale français ou bénéficiaire d’un tel régime.
• Consentement éclairé signé.

Critère de non inclusion

• Antécédent de cancer dans les 3 années précédant le diagnostic hormis un cancer basocellulaire ou un cancer non invasif du col de l’utérus.
• Insuffisance respiratoire sévère, chronique, BPCO.
• Antécédent d’insuffisance cardiaque sévère.
• Insuffisance rénale ou hépatique sévère.
• Diabète compliqué d’une coronaropathie ou d’une vasculopathie.
• Epilepsie non contrôlée et/ou atteinte des fonctions du système nerveux central.
• Cirrhose hépatique décompensée.
• Insuffisance médullaire sévère.
• Psoriasis et sarcoïdose.
• Pathologie active menaçant le pronostic vital et infection non contrôlée.
• Maladie psychiatrique compromettant la compréhension de l’information ou la réalisation de l’étude.
• Antécédent de syndrome dépressif.
• Présence ou antécédents de troubles psychiatriques sévères, particulièrement dépression sévère, idées suicidaires ou tentative de suicide.
• Alcoolisme non sevré.
• Hypersensibilité à l’un des composants du traitement étudié.
• Patient ayant antérieurement reçu de l’interféron ou du cyclophosphamide.
• Patient traité par immunosuppresseur.
• Patient inclus dans une autre étude interventionnelle avec produit de santé ou étant dans la période d’exclusion d’une autre étude.
• Association au vaccin amarile.
• Association à la phénytoïne à visée prophylactique.
• Valeurs biologiques jugées non compatibles avec le traitement de l’étude par le médecin investigateur.
• Patient sous tutelle ou privé de liberté.
• Femme enceinte ou en cours d’allaitement.

Liens

• e-cancer.fr
• Fiche de l'U.S. National Library of Medicine (NLM), sur ClinicalTrials.gov
• e-cancer.fr