Extrait

Le microenvironnement autour de la tumeur contient de grandes quantités d’une molécule appeléeadénosine, qui peut diminuer l’efficacité des traitements d’immunothérapie contre les cellules cancereuses. NIR178 est un antagoniste de l’adénosine, c’est-à-dire une molécule capable de bloquer ou diminuer l’effet de l’adénosine. PDR001 est un traitement d’immunotherapie. L’association d’un antagoniste de l’adénosine avec une immunothérapie a démontré une activité anticancéreuse dans les études précédentes. L’objectif de cette étude est d’évaluer l’efficacité et la sécurité d’emploi de NIR178 associé à PDR001 chez des patients ayant certaines tumeurs solides et des lymphomes diffus à grandes cellules B. Dans la partie 1, les patients recevront du NIR178 deux fois par jour en continu jusqu’à la progression. Dans la partie 2, les patients du 1er groupe recevront du NIR178, 2 fois par jour en continu. Les patients du 2ème groupe, recevront du NIR178 2 semaines sur 2. Les patients du 3ème groupe recevront du du NIR178 une semaine sur 2. Dans la partie 3, les patients recevront du NIR178 2 fois par jour par intermittence selon les résultats de la partie 2. Tous les patients recevront également du PDR001 toutes les 4 semaines pour les parties 1, 2 et 3 de l’étude. Les patients seront suivis pendant environ 6 mois.

Extrait Scientifique

Il s’agit d’une étude de phase 2, non randomisée et multicentrique. Dans la partie 1, les patients reçoivent du NIR178 PO deux fois par jour en continu. Dans la partie 2 : - Cohorte A : les patients reçoivent du NIR178 PO deux fois par jour en continu jusqu’à progression. - Cohorte B : les patients reçoivent du NIR178 PO tous les jours pendant 2 semaines, suivie de 2 semaines sans traitement. Le traitement est répété jusqu’à progression. - Cohorte C : les patients reçoivent du NIR178 PO tous les jours pendant 1 semaine, suivi d’une semaine sans traitement. Le traitement est répété jusqu’à progression. Dans la partie 3, les patients reçoivent du NIR178 PO deux fois par jour par intermittence selon les résultats de la partie 2. Tous les patients reçoivent également du PDR001 en IV toutes les 4 semaines pour les parties 1, 2 et 3 de l’étude. Les patients sont suivis pendant environ 6 mois.;

Objectif principal

Partie 1 : évaluer l’efficacité de NIR178 associé à PDR001 chez des patients ayant des tumeurs solides et des lymphomes diffus à grandes cellules B. Partie 2 : évaluer l’efficacité de différents schémas d’administration intermittents de NIR178 associé à PDR001 chez des patients ayant un cancer du poumon non à petites cellules avancé ou métastatique et n’ayant jamais eu d’immunothérapie. Partie 3 : évaluer l’efficacité des schémas d’administration intermittents de NIR178 chez des patients ayant un cancer du poumon non à petites cellules et chez des patients ayant un autre type de tumeur (qui sera sélectionné d’après les données obtenues lors de la partie 1 et dont l’inclusion ne débutera qu’après implémentation via un amendement formel du protocole).;

Objectif secondaire

Évaluer l’efficacité de NIR178 associé à PDR001 dans une sélection de tumeurs solides et de lymphomes à un stade avancé. Évaluer l’innocuité et la tolérance de NIR178 associé à PDR001. Caractériser les changements dans les infiltrats immunitaires des tumeurs. Caractériser la pharmacocinétique de NIR178, de son métabolite NJI765 et de PDR001. Évaluer l’immunogénicité de PDR001. Évaluer les effets pharmacodynamiques de NIR178 seul et associé à PDR001 dans les tissus tumoraux et dans le sang périphérique. Évaluer les prédicteurs potentiels de l’efficacité de NIR178 associé à PDR001.

Critère d'inclusion

• Age ≥ 18 ans.
• Tumeurs solides ou lymphomes à un stade avancé ou métastatique confirmées histologiquement.
• Partie 1 : carcinome des cellules rénales, cancer du pancréas, cancer urothélial, cancer de la tête et du cou, lymphome diffus à grandes cellules B, cancer du côlon à microsatellite stable, cancer du sein triple négatif ou mélanome.
• Partie 2 : cancer du poumon non à petites cellules avancé ou métastatique confirmé histologiquement. Dans le cas de tumeur à histologie mixte, il doit y avoir une histologie prédominante.
• Partie 3 : cancer du poumon non à petites cellules avancé ou métastatique confirmé histologiquement et un type de tumeur additionnel basé sur les données de la Partie 1.
• Tumeur permettant une biopsie et patient candidat à une biopsie de la tumeur et prêt à subir une nouvelle biopsie à la sélection et à un autre moment pendant le traitement (utilisation d’un échantillon récent permise si la biopsie est réalisée moins de 6 mois avant la première dose du traitement à l’étude et si aucune immunothérapie n’a été reçue depuis la biopsie).
• Pour les parties 1 et 3 : avoir reçu (sauf pour les patients ayant un lymphome diffus à grandes cellules B) entre 1 et 3 lignes de traitement antérieur sauf si considéré inapproprié pour les patients. i) Cancer du poumon non à petites cellules : avoir reçu une association de traitements à base de platine, ii) cancer du poumon non à petites cellules EGFR positif avec mutation T790M : avoir reçu un traitement par osimertinib et progression du cancer ou arrêt du traitement pour cause de toxicité, iii) cancer de la tête et du cou : avoir reçu un traitement à base de platine, iv) cancer de la vessie : avoir reçu un traitement à base de platine ou inéligible pour le cisplatine, v) carcinome du rein : avoir reçu un traitement par un inhibiteur de la tyrosine kinase du VEGF, vi) cancer colorectal à microsatellites stables (MSS) : avoir reçu (ou être intolérant à) un traitement à base de fluoropyrimidine, d’oxaliplatine et d’irinotécan, vii) cancer du sein triple négatif : avoir reçu un traitement à base de taxane.
• Pour les patients ayant un lymphome diffus à grandes cellules B pour lesquels aucun traitement disponible n’offre un bénéfice clinique prouvé : avoir eu une transplantation autologue de cellules souches hématopoïétiques (auto-HSCT) ou être inéligibles pour ce type de transplantation.
• Pour les patients ayant un cancer du poumon non à petites cellules avec mutation EGFR et délétion de l’exon 19 ou mutation L858R (exon 21), ou avec réarrangement du récepteur tyrosine kinase du lymphome anaplasique (ALK) : avoir eu un échec du traitement par un inhibiteur de tyrosine kinase.
• Maladie mesurable (même si le précédent traitement a été arrêté pour cause de toxicité) : au moins une lésion mesurable avec précision dans au moins une dimension (le plus long diamètre pour les lésions non nodales et l’axe court pour les lésions nodales) et mesure de la lésion > 20 mm par les techniques conventionnelles ou > 10 mm par tomodensitométrie spiralée, imagerie par résonance magnétique, ou calipers à l’examen clinique.
• Indice de la performance ≤ 2 (OMS).
• Fonction hématologique : polynucléaires neutrophiles ≥ 1,0 x 109/L, plaquettes ≥ 100 x 109/L (≥ 75 x 109/L en cas de lymphome diffus à grandes cellules B), hémoglobine ≥ 9 g/dL (> 8 g/dL en cas de lymphome diffus à grandes cellules B).
• Fonction hépatique : bilirubine totale ≤ 1,5 x LNS, transaminases ≤ 2,5 x LNS (≤ 5 en cas de tumeurs hépatiques).
• Fonction rénale : créatinine sérique ≤ 1,5 mg/dL ou clairance de la créatinine ≥ 45 mL/min (formule de Cockroft-Gault).
• Contraception efficace pour les patients en âge de procréer pendant la durée de l’étude et au moins 150 jours après la fin du traitement avec PDR001 ou 30 jours après la fin du traitement avec NIR178 selon ce qui arrive en dernier.
• Consentement éclairé signé.

Critère de non inclusion

• Métastases cérébrales symptomatiques ou non contrôlées nécessitant un traitement concomitant, incluant notamment une chirurgie, une radiothérapie et/ou des corticostéroïdes.
• Antécédents de carcinomatose leptoméningée.
• Maladie auto-immune active ou antécédents documentés de maladie auto-immune dans les 2 dernières années. Les patients atteints de vitiligo, de la maladie de Grave, ou de psoriasis ne nécessitant pas un traitement systémique (dans les 2 dernières années) ne seront pas exclus.
• Maladie intestinale inflammatoire active ou antécédents documentés de maladie intestinale inflammatoire (par ex. maladie de Crohn, colite ulcérative).
• Toute maladie concomitante non contrôlée, incluant entre autres, infection active ou en cours, insuffisance cardiaque congestive symptomatique, hypertension non contrôlée, angine de poitrine instable, arythmie cardiaque, ulcère gastroduodénal actif ou gastrite ou diathèses hémorragiques actives.
• Antécédents d’atteinte interstitielle pulmonaire ou de pneumonite non infectieuse.
• Antécédents d’immunodéficience primaire.
• Antécédents de tuberculose.
• Maladies sous-jacentes spécifiques pour les agents oraux, ex. altération de la fonction gastro-intestinale ou maladie gastro-intestinale qui peut significativement altérer l’absorption de NIR178 (par ex. maladies ulcératives, nausée non contrôlée, vomissements, diarrhées, syndrome de malabsorption, résection de l’intestin grêle ou présence d’une toxicité ≥ Grade 2 due à une thérapie antérieure sauf pour l’alopécie).
• Antécédents d’autres tumeurs malignes sauf pour : i) tumeur traitée curativement et sans signes connus de l’activité de la maladie depuis les 2 ans précédant la première dose du traitement à l’étude et ayant un faible risque de récidive, ii) cancer de la peau autre que le mélanome traité de manière adéquate ou lentigo malin sans signes de la maladie, iii) carcinome in situ traité adéquatement sans signes de la maladie.
• Antécédents de maladie cardiaque ou maladie cardiaque en cours présentant des risques significatifs pour les patients, tels que : i) infarctus du myocarde récent (dans les 6 mois précédents), ii) insuffisance cardiaque congestive non contrôlée, iii) angine de poitrine instable (dans les 6 mois précédents), iv) arythmies cardiaques (symptomatiques) cliniquement significatives (par ex. tachycardie ventriculaire soutenue, et bloc auriculo-ventriculaire de 2e ou 3e degré cliniquement significatifs sans pacemaker).
• Intervalle QT corrigé (formule de Fridericia) moyen ≥ 470 ms sur 3 électrocardiogrammes (ECG en triplicata séparés de plus d’1 min).
• Traitement actuel ou précédent par des inhibiteurs d’A2aR. Les patients précédemment traités par des inhibiteurs d’A2aR pour des indications non-oncologiques (par ex. maladie de Parkinson) peuvent être inclus au cas par cas.
• Plus de 3 lignes de traitement antérieures.
• Avoir reçu un traitement anticancéreux systémique dans les 2 semaines précédant le début du traitement à l’étude. Pour les agents cytotoxiques ayant des toxicités majeures différées, par ex. les nitrosourées et la mitomycine C, la période d’élimination est de 6 semaines. Pour les patients ayant reçu une immunothérapie anti-cancéreuse, la période d’élimination est de 4 semaines.
• Traitement antérieur par immunothérapie (inhibiteurs de « checkpoint » immunitaire ; agent unique et/ou association de : anti-CTLA-4, anti-PD-1, anti-PD-L1), sauf pour les patients ayant un cancer du poumon non à petites cellules inclus dans la Partie 3.
• Radiothérapie non palliative durant les 2 semaines précédant le début du traitement à l’étude. Une radiothérapie palliative sur champ limité, comme pour le traitement des douleurs osseuses ou des masses tumorales localement douloureuses, est autorisée. Afin de permettre l’évaluation de la réponse au traitement, les patients doivent avoir des tumeurs encore mesurables et non encore irradiées.
• Chirurgie majeure durant les 2 semaines précédant la première dose du traitement à l’étude (la médiastinoscopie, la mise en place d’un abord veineux central, ou d’une sonde d’alimentation ne sont pas considérées comme des chirurgies majeures).
• Traitement immunosuppresseur en cours ou antérieur dans les 28 jours précédant la première dose de PDR001, à l’exception des corticostéroïdes par voie intranasale ou inhalés ou des corticostéroïdes systémiques à des doses physiologiques (ne dépassant pas l’équivalent de 10 mg/jour de prednisone).
• Facteurs de croissance stimulant les lignées hématopoïétiques (par ex. G-CSF, GM-CSF, M-CSF), agents mimétiques de la thrombopoïétine ou agents de stimulation érythroïde ≤ 2 semaines avant le début du traitement à l’étude. Si le traitement par agents de stimulation érythroïde est à dose stable et a débuté plus de 2 semaines avant la première dose de traitement à l’étude, ces agents peuvent être maintenus.
• Tout vaccin vivant dans les 4 semaines précédant l’entrée dans l’étude ou dans les 4 semaines précédant le début du traitement par PDR001 ou NIR178.
• Consommation d‘inhibiteurs puissants ou d’inducteurs modérés du CYP1A2 moins de 7 jours avant le début du traitement à l’étude.
• Administration de substrats du CYP1A2 à index thérapeutique étroit et sensible dans les 7 jours avant le début du traitement à l’étude.
• L’usage du tabac (c’est-à-dire cigarettes, cigares, pipes) doit être arrêté au moins 7 jours avant le début du traitement à l’étude ; les produits de sevrage tabagique (par ex. patch de nicotine transdermique, chewing-gum) peuvent être utilisés.
• Antécédents de greffe allogénique d’organe ou de cellule souche.
• Antécédents de réactions d’hypersensibilité sévère à tout composant des traitements à l’étude ou à tout autre anticorps monoclonal et/ou à leurs excipients. Traitements antérieur anti-PD-1/PD-L1 pour un rash cutané ou traitement de substitution. Les patients ayant eu des changements du protocole de traitement pour des endocrinopathies ne devraient pas être exclus.
• Antécédents de réactions d’hypersensibilité sévère, qui peuvent constituer un risque accru de réaction grave à la perfusion.
• Présence de toxicités de grade CTCAE ≥ 2 non résolues dues à un traitement anti-cancéreux antérieur. Les patients ayant une toxicité irréversible qui n’est pas susceptible d’être exacerbée par le traitement à l’étude peuvent être inclus (par ex. perte de cheveux, neuropathie périphérique).
• Tout problème qui pourrait interférer avec l’évaluation du traitement à l’étude ou l’interprétation des données d’innocuité des patients ou des résultats de l’étude.
• Maladies psychiatriques ou conditions sociales qui limiteraient le respect des procédures de l’étude ou interfèreraient avec la capacité des patients à donner un consentement éclairé.
• Sérologie VIH, VHB ou VHC positive.
• Femme enceinte ou en cours d’allaitement.

Organes

• Tumeurs solides
• Lymphomes non hodgkinien
• Rein
• Pancréas
• Tête et cou
• Côlon seul
• Sein
• Poumon, type non à petites cellules

Liens

• e-cancer.fr
• Fiche de l'U.S. National Library of Medicine (NLM), sur ClinicalTrials.gov
• e-cancer.fr