Extrait

L’objectif de cette étude est d’évaluer la tolérance, la sécurité d’emploi et l’activité préliminaire d’un traitement associant GSK3052230 au paclitaxel et au carboplatine, ou au docétaxel, ou en monothérapie, chez des patients ayant une tumeur solide et présentant une altération de la voie de signalisation du FGF. Les patients seront répartis en trois groupes : Les patients du premier groupe recevront un traitement comprenant des doses croissantes de GSK3052230 administré en perfusion chaque semaine tous les 21 jours et une chimiothérapie à base de paclitaxel et de carboplatine, administrée en perfusion le premier jour de chaque cure, pendant six cures. Les patients reçoivent ensuite un traitement comprenant du GSK3052230 et du docétaxel, ou du GSK3052230 seul en cas d’arrêt de la chimiothérapie, jusqu’à rechute ou bénéfice maximum. Les patients du deuxième groupe recevront le même traitement que dans le premier groupe, mais la chimiothérapie sera à base de docétaxel, administrée en perfusion jusqu’à rechute ou bénéfice maximum. En cas d’arrêt de la chimiothérapie, les patients recevront du GSK3052230 en monothérapie. Dans le cadre de cette étude, différentes doses des traitements seront testées jusqu’à obtention de la dose la mieux adaptée. Les patients du troisième groupe recevront du GSK3052230 en monothérapie à la dose de 20 mg/kg. Des prélèvements de tissus (biopsie) seront réalisés avant et après le traitement sur les patients du troisième groupe. Les patients seront revus un mois après l’arrêt du GSK3052230. Le bilan de suivi comprendra un examen clinique, un scanner cérébrale toutes les douze semaines et une évaluation radiologique (IRM ou Scanner) toutes les deux cures, pendant un an puis toutes les quatre cures.

Extrait Scientifique

Il s’agit d’une étude de phase 1B, non randomisée, multi-bras et multicentrique. Les patients sont répartis en 3 bras : - Bras A : les patients reçoivent un traitement comprenant des doses croissantes de GSK3052230 administré en perfusion IV à J1, J8 et J15 et une chimiothérapie à base de paclitaxel et de carboplatine administrée en perfusion IV à J1 de chaque cure, pendant 6 cures. Les patients reçoivent ensuite un traitement comprenant du GSK3052230 et du docétaxel, ou du GSK3052230 en monothérapie en cas d’arrêt de la chimiothérapie, jusqu’à progression ou bénéfice maximum. - Bras B : les patients reçoivent le même traitement que dans le bras A, mais la chimiothérapie est à base de docétaxel, administrée en perfusion IV jusqu’à progression ou bénéfice maximum. En cas d’arrêt de la chimiothérapie, les patients reçoivent du GSK3052230 en monothérapie. Le GSK3052230, le paclitaxel, la carboplatine et le docétaxel sont administrés selon un schéma d’escalade de doses, avec 3 paliers de doses et 3 patients par pallier. - Bras C : les patients reçoivent du GSK3052230 en monothérapie à la dose de 20 mg/kg en perfusion IV. Des prélèvements de tissus (biopsie) sont réalisés avant et après le traitement sur les patients participant au bras C de cette étude. Les patients sont revus un mois après l’arrêt du GSK3052230. Le bilan de suivi comprenant un examen clinique, un scanner cérébrale toutes les 12 semaines et une évaluation radiologique (IRM ou Scanner) toutes les deux cures pendant un an puis toutes les 4 cures.;

Objectif principal

Caractériser la tolérance et la sécurité d’emploi du GSK3052230 en association avec des chimiothérapies (bras A et B) ou en monothérapie (bras C). Déterminer la dose maximale tolérée du GSK3052230 en association avec des chimiothérapies (bras A et B). Evaluer le taux de réponse globale dans chaque groupe de traitement.;

Objectif secondaire

Evaluer la survie sans progression. Décrire la cinétique de la croissance tumorale en présence du GSK3052230 et explorer la relation entre la cinétique de la croissance tumorale et l’activité clinique. Evaluer la réponse pharmacodynamique dans les tumeurs après traitement (bras C). Développer et valider une méthode basée sur FISH pour mesurer l’amplification du gène FGFR1. Explorer la relation entre les variables génétiques dans l’ADN hôte et la pharmacocinétique du GSK3052230 et/ou la relation entre les variables génétiques dans l’ADN hôte et l’efficacité, la tolérance et la sécurité d’emploi du GSK3052230. Caractériser la population pour la pharmacocinétique du GSK3052230 et identifier les déterminants important de variabilité. Identifier les biomarqueurs prédictifs de la réponse. Explorer la relation entre la pharmacocinétique, la réponse pharmacodynamique et les critères cliniques. Explorer les mesures additionnelles de l’altération des voies de signalisation FGF comme biomarqueurs potentiels prédictifs pour le GSK3052230.

Critère d'inclusion

• Age ≥ 18 ans.
• Cancer bronchique non à petite cellules (CBNPC) épidermoïde de stade IV ou métastatique en rechute présentant une amplification du gène FGFR1 confirmée par un laboratoire centralisé (bras A et B).
• Diagnostic confirmé histologiquement ou cytologiquement.
• Tumeurs solides avancées avec une altération de la voie de signalisation du FGF, pour lesquelles toutes les lignes de traitement standard ont été utilisées et pour lesquelles il n’existe pas de traitement standard spécifique (bras C).
• Patients n’ayant reçu aucun traitement antérieur pour le stade IV ou métastatique en rechute (bras A).
• Progression tumorale documentée ou intolérance après une seule ligne antérieure de chimiothérapie à base de platine administrée (bras B).
• Patients ayant reçu toutes les lignes de traitement standard possibles ou pour lesquels il n’existe pas de traitement standard spécifique pour la tumeur (bras C).
• Disponibilité de tissu tumoral archivé pour l’évaluation de l’altération de la voie de signalisation du FGF par exemple amplification FGFR1. A défaut une biopsie fraiche devra être effectuée.
• Maladie mesurable selon RECIST 1.1.
• Indice de performance ≤ 1 (bras A) et
• Fonction hématologique : neutrophiles ≥ 1,5 x 109/L, hémoglobine ≤ 10g/dL, plaquettes ≤ 100 x 109/L, PTT ≤ 1,25 X LNS.
• Fonction hépatique : albumine ≥ 2,5 g/dL, bilirubine totale ≤ 1,25 x LNS (bras B
• Fonction rénale : créatinine sérique ≤ 1,5 x LNS ou clairance de la créatine ≥ 45 mL/min.
• Fonction cardiaque : FEVG ≥ LNI par échocardiogramme.
• Patients affiliés à la sécurité sociale.
• Contraception efficace pour les hommes et les femmes en âge de procréer jusqu’à 6 mois après la fin du traitement. Pas de restrictions pour la contraception masculine (bras C).
• Pour les femmes en âge de procréer : un test de grossesse négatif est requis avant d’initier le traitement de l’étude.
• Consentement éclairé signé.

Critère de non inclusion

• Traitement par inhibiteur FGFR.
• Tout traitement anti cancéreux durant les 4 semaines précédentes ou dans les 4 demi-vies du produit, selon ce qui est le plus long (à l’exception de : traitement anti-cancéreux hormonal pour le cancer de la prostate, du sein, ou octréotide pour les cancers carcinoïdes).
• Thérapie biologique dans les 6 semaines avant la première dose de GSK3052230.
• Toxicités non résolues des traitements antérieurs, de grade 2 ou plus (selon le NCI 2009), à l’exception de l’alopécie.
• Maladie maligne active autre que celle pour laquelle le patient est dans l’étude.
• Antécédent de cancer, excepté un cancer cutané non mélanomateux complètement reséqué ou un carcinome in situ traité avec succès.
• Présence d’infection non contrôlée.
• Chirurgie ou traumatisme majeurs dans les 28 jours avant la première dose de traitement.
• Présence de plaie non cicatrisée, fracture ou ulcère.
• Condition pouvant augmenter le risque de perforation abdominale ou la formation de fistules, incluant mais non limitée au cancer intestinal luminal ou pathologie abdominale volumineuse, fistule abdominale, perforation gastro-intestinale, ulcère peptique, abcès intra abdominal, diverticulite aiguë, obstruction, ou irradiation abdominale ou pelvienne antérieure, dans les 6 mois avant la première dose de GSK3052230.
• Maladie leptoméningée ou métastases cérébrales symptomatiques ou compression médullaire a l’exception d’une maladie stable depuis au moins 4 semaines après traitement local évaluée par imagerie (IRM ou scanner), et pathologie asymptomatique, et sans corticoïdes, ou à dose stable de corticoïdes depuis au moins 4 semaines avant le début de traitement de l’étude.
• Réaction connue d’hypersensibilité immédiate ou retardée ou idiosyncrasie à des médicaments chimiquement proches des traitements à l’étude (GSK3052230, docétaxel, paclitaxel, carboplatine) ou à leurs excipients, contre-indiquant la participation à l’étude.
• Infection connue par VIH, syndrome d’immunodéficience acquise, ou maladie reliée au syndrome d’immunodéficience acquise.
• Transplantation d’organe ou greffe allogénique de cellules souches.
• Anomalies cardiaques tels que intervalle QT (QTc) corrigé ≥ 480 msec, antécédents de syndrome coronarien aigu (y compris angor instable) ou angioplastie coronaire ou pose de stent dans les 24 semaines précédentes, insuffisance cardiaque congestive de classe 2, 3 ou 4 selon NYHA, anomalie morphologique des valves cardiaques >= grade 2 documentée par échocardiogramme ou antécédents d’arythmie connue à l’exception de l’arythmie sinusale ou de la fibrillation auriculaire contrôlées dans les 24 semaines précédentes.
• Présence ou antécédents d’hémoptysie (équivalent à >1/2 cuillère à thé en quantité de sang) dans les 2 semaines avant la première dose de GSK3052230.
• Toute maladie grave et/ou instable préexistante, troubles psychiatriques ou autres maladies pouvant interférer avec la sécurité du patient, l’obtention du consentement éclairé ou l’observance aux procédures de l’étude.
• Présence d’une pathologie hépatique ou biliaire active, à l’exception de la maladie de Gilbert ou des calculs biliaires asymptomatiques, des métastases hépatiques ou toute autre maladie hépatique chronique stable selon le jugement de l’investigateur.
• Patient ayant participé à un essai clinique avec un produit à l’étude durant les 30 jours précédents.
• Femme enceinte ou en cours d’allaitement.

Liens

• Fiche de l'U.S. National Library of Medicine (NLM), sur ClinicalTrials.gov
• e-cancer.fr
• e-cancer.fr